类风湿关节炎(RA)的营养与饮食模式干预

类风湿关节炎（RA）是最常见的风湿性疾病之一，约占全球人口的0.5-1％。它是一种慢性自身免疫性疾病，其特征在于全身性炎症并随之引起关节损伤，需要持续的药物干预。RA的发病具体原因尚不清楚，目前普遍认为是基因与环境共同作用的结果。

▪主要累及关节的自身免疫病。

▪500万发病人群，中年女性是男性3倍。

▪主要表现为慢性、对称性、多关节、小关节炎。 侵犯关节软骨、骨和肌腱等，导致关节破坏、关节畸形和功能丧失。

▪血清中常有类风湿因子阳性。 

▪2年致残率达50%，3年致残率达70%。

▪超过90%以上患者未得到很好诊断和治疗。

随着抗风湿药的开发和应用，RA患者的生存和预后得到了很大的改善，而部分患者的临床缓解仍然较差。诊断后的5年中，近30-40％的RA患者工作能力下降，三分之一的RA患者提前终止了职业。随着对RA治疗功效的需求日益增加，饮食干预已重新成为RA治疗临床研究的可行替代方法。饮食可能会通过干扰炎症活动，调节脂质代谢，增加抗氧化剂水平和改变肠道菌群来影响RA过程。目前上海地区最大的风湿家园患者群，群友分享最多的话题也是日常的饮食干预，对症状的减轻和稳定起到非常重要的作用。我们将会结合一篇综述，我们将总结有关营养成分和饮食模式的最新研究，并探讨饮食干预对RA的辅助治疗作用。

一、营养素

1.1 脂肪酸

脂肪酸（FAs）是体内重要的营养物质之一。根据各自的碳链长度，它们分为短链FA，中链FA和长链FA。此外，FA还可以根据各自的不饱和度进行分类：饱和脂肪酸（SFA），单不饱和脂肪酸（MUFA）和多不饱和脂肪酸（PUFA）。MUFA是在碳链中包含单双键的脂肪酸，并且包括在橄榄油中丰富的油酸。RA患者的MUFA摄入量显着低于健康个体，而MUFA摄入量高的RA患者往往具有较低的疾病活动性。MUFA可能对RA的疾病活动具有抑制作用。

PUFA在碳链上有多个双键，并且根据第一个双键的位置不同，可以分为两个系列，omega-3和omega-6。omega-6 PUFA主要包括花生四烯酸，亚油酸和γ-亚麻酸。ω-3 PUFA，包括二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），是无法在人体内合成但富含深海鱼类的重要脂肪酸。Omega-3 PUFA能够减少促炎性细胞因子的产生，而Omega-6 PUFA刺激物可以释放这些细胞因子。花生四烯酸主要来自动物脂肪，是人体内的一种半必需脂肪酸，可以代谢成前列腺素，白三烯，血栓烷和其他类花生酸，从而促进炎症的发展。然而，EPA，DHA和其他omega-3 PUFA可以通过抑制花生四烯酸向类花生酸的转化，合成抗炎剂（如溶血素和保护素）以及通过下调促炎基因的表达来抑制炎症。 G蛋白偶联受体120（GPR120）。

瑞典一项使用食物频率问卷进行的大型前瞻性研究表明，长期食用长链omega-3 PUFA可以降低中老年女性罹患RA的风险[ 8 ]。每天摄入超过0.21g的长链omega-3 PUFA，RA的风险降低了35％，而长期连续摄入超过0.21g /天可以降低52％的风险。该研究还表明，每周不食用鱼或每周进食少于一条鱼的人比不食用鱼或每周进食少于一条鱼的人患RA的风险低29％。此外，一项对RA患者无病一级亲属和HLA-DR4等位基因携带者的嵌套病例对照研究表明，omega-3脂肪酸的摄入及其在红细胞膜上的水平与血清呈负相关。抗环状瓜氨酸化2型肽（Anti-CCP2）抗体。对于RA患者，omega-3 PUFA补充剂可以缓解疼痛，减少嫩关节的数量，改善晨僵和减少非甾体类抗炎药（NSAIDs）的剂量。最近的一项回顾性分析还发现，omega-3 PUFA降低了RA患者的血清白三烯B4和甘油三酸酯水平。总之，omega-3 PUFA对普通人群和RA易感人群具有保护作用。

1.2 维生素

研究人员已经注意到维生素D缺乏症与RA患病率之间的相关性，特别是由于日晒所致，这种关系考虑到低纬度充足的阳光和RA的相对低发病率。显然，维生素D在体内的作用超过了钙吸收和骨代谢的调节。维生素D还具有抗炎和免疫调节功能。维生素D可以阻止单核细胞分化为树突状细胞，减少巨噬细胞的抗原呈递，并诱导调节性T（Treg）细胞的活化。此外，它抑制T辅助（Th）-1细胞的功能，干预白介素（IL）-12，IL-1，IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）-α的合成，并抑制B的增殖细胞，浆细胞分化和抗体产生。

在胶原性关节炎（CIA）小鼠中，维生素D受体激动剂不仅可以预防疾病的发生，而且还可以缓解已建立关节炎的症状。在RA患者中，维生素D干预的疗效存在争议。确实，大量研究已经证实，不同国家的RA患者存在维生素D缺乏症，维生素D含量低与疾病活动性增加，糖皮质激素剂量增加和RA并发症有关。另一项研究表明，RA患者抑郁和焦虑的严重程度与血清维生素D3的含量呈负相关。然而，一项随机，双盲，安慰剂对照试验表明，补充维生素D并不能改善RA患者的疾病活动性。同时，一项前瞻性队列研究显示，青少年摄入维生素D并不能降低成人RA的发病率。尽管目前维生素D主要用于预防和治疗RA患者的骨质疏松症，但对于临床医生来说，为维生素D缺乏症的RA患者补充一定量的维生素D仍然是一种替代选择。

先前的研究已经表明，红肉高摄入为炎性多关节炎（包括RA）的危险因素，而水果和蔬菜的摄入可降低风险。研究已经表明，在植物中，如维生素A，C和E的抗氧化成分可以在RA保护作用。一项针对29,368名女性的前瞻性队列研究报告说，补充维生素C和E降低了RA发生的风险。但是，补充抗氧化剂对RA疾病活性的有效性仍存在争议。Jalili M等表明补充维生素A，C和E可以降低氧化应激水平并显着改善RA的疾病活性，但对减少关节疼痛和肿胀的数量没有影响。一些研究发现，补充维生素A和C后RA活性无明显变化，维生素E的临床疗效非常弱或无法获得。

1.3 植物化学物质

植物化学物质是存在于水果，蔬菜，谷物和其他植物食品中的生物活性化合物。已经鉴定出超过5000种植物化学物质，但大多数对人类的影响尚不清楚。其他化学品，例如酚酸，类黄酮，二芳基庚烷和对苯二酚，也得到了充分研究，据报道具有抗炎作用，抗肿瘤和免疫调节功能。大量研究还报道了RA对T细胞和B细胞免疫反应的免疫调节作用以及其在NF-κB，MAPKs和Jak-Stat等信号通路中的抑制作用。这些化学物质的抑制作用因此减少了细胞因子，趋化因子和炎性细胞外基质酶的产生。此外，植物化学物质可能在RA的发生和发展中起保护作用。不幸的是，目前的研究仅在动物实验和体外细胞实验中进行，这些物质在RA患者中的有效性仍需要进一步的临床试验。

1.4 酒精

有趣的是，普通人群适度饮酒可以降低炎性细胞因子的水平。但是，酒精对RA患者的影响取决于几个因素，包括酒精量，服用频率和所服用的药物。常规的缓解疾病的抗风湿药（DMARD），糖皮质激素和NSAIDs通常用于治疗RA，但它们具有胃肠道副作用和肝毒性。饮酒会增加这些不良反应出现的机会和严重程度。因此，临床医生在使用这些药物期间建议完全戒酒。但是，在重新平衡包括吸毒在内的潜在混杂因素的情况下，英国的一项大型研究报告说，饮酒可以降低RA的风险。同时，RA患者的疾病严重程度参数包括C反应蛋白（CRP），28个关节的疾病活动评分（DAS28），视觉模拟量表（VAS）评分，健康状况改善问卷（MHAQ）和拉森评分与酒精含量呈负相关进气频率。另一项研究得出类似的结论，即适度饮酒（5.1-10.0g /天）可显着降低患者的MHAQ评分。一项针对瑞典早期RA患者的多中心研究还显示，女性患者饮酒与疾病活动降低和生活质量提高相关。有趣的是，男性患者中没有相关性。尽管以上研究表明饮酒可能对RA患者有特殊益处，但酒精影响RA病理过程的机制仍需进一步详细研究。迄今为止，在药物治疗过程中，合理的建议似乎不包括酒精。建议在缓解期间将酒精摄入量限制在5.1-10.0g /天，以最大程度地利用酒精。

1.5 益生菌

许多研究报道了RA患者肠道菌群的变化，表明益生菌可能是纠正患者细菌菌群失衡的明智干预方法。双歧杆菌和乳杆菌是最常用的益生菌。喂食干酪乳杆菌后，CIA小鼠的关节炎症状得到明显改善。促炎细胞因子IL-1β，IL-2，IL-6，IL-12，IL-17，干扰素（IFN）-γ和TNF-α的水平显着降低，而细胞因子IL-10和TGF-β明显升高。同样，鼠李糖GG乳杆菌（LGG）的给药，保加利亚乳杆菌和酸奶可以显着降低大鼠原肌球蛋白关节炎模型的关节评分。大肠杆菌O83处理能够增强甲氨蝶呤在RA治疗中的抗炎作用。

在RA患者中，一项随机双盲研究表明，与安慰剂相比，干酪乳杆菌01可以帮助缓解RA患者的症状并减少炎性细胞因子的表达。乳酸菌治疗8周后，高敏C反应蛋白（hs-CRP）的水平，压痛关节和关节肿胀的数量，总体健康评分和DAS28评分均显着降低。血清中的IL-12和TNF-a水平降低，而IL-10则升高。与安慰剂相比，服用LGG每天两次胶囊能显着减少RA患者的压痛和关节肿胀，但两组的血清IL-6，TNF，IL-10和IL-12水平无显着差异。最近的一项荟萃分析表明，与安慰剂组相比，补充益生菌可以降低RA患者的IL-6表达，但两组之间在疾病活动方面无显着差异。这些研究表明，益生菌在不同程度上影响RA的改善。仍需要针对靶向于治疗RA中微生物群紊乱的特定益生菌的开发进行详细研究。

1.6 微量营养素

人体中的微量营养素含量极低，但它们在人体的生理状况中起着重要的作用。一些研究已经表明，在RA患者的锌和硒的血清水平下降显著和与疾病活动负相关。另一方面，RA患者血清中的铜含量高于健康人，并且与疾病活动度呈正相关。一项研究表明，包括锌，硒，维生素A，C和E在内的抗氧化剂可以改善RA的氧化应激并降低患者的疾病活动性。此外，RA患者关节滑液中游离铁，乳铁蛋白和其他铁结合蛋白的含量高于健康人。补充铁可能对没有缺乏症的RA患者产生不良影响。

二.饮食习惯

饮食模式因地区，人口和国家而异。不同的饮食方式具有代表性的成分组合，可能会不同程度地影响RA的发展。

2.1高糖高脂饮食

高糖和高脂肪是西方饮食模型的重要特征，通常会对RA患者产生不利影响。一项针对美国护士的前瞻性大型研究发现，含糖汽水可以增加血清类风湿因子（RF）或抗瓜氨酸肽抗体（ACPA）阳性的RA风险。每天喝1瓶碳酸饮料相比，每天不少于1瓶血清RA的风险增加了63％。同时，Jhun JY等人。发现高脂饮食不会影响CIA小鼠的关节炎发生，但是连续喂养高脂饮食的小鼠在成功建模后会导致更严重的关节发炎。]但是，Kim SJ等。发现高脂饮食并未影响CIA模型中关节炎症的严重性，但确实导致了关节炎的更早发作。尽管两项研究的结果不一致，但普遍认为高糖高脂饮食引起的肥胖是RA的危险因素。进一步的研究表明，肥胖对RA的影响存在性别偏见。与未超重的女性相比，超重和肥胖的女性患RA的风险更高，在55岁之前被诊断为女性的RA患者中，RA与肥胖相关。另一方面，肥胖的男性患RA的风险降低。与非肥胖患者相比，肥胖RA患者的疾病活动度（DAS28），炎症指数，关节压痛次数，总体疼痛评分和身体机能评分均较差。尽管肥胖症不会增加RA患者的死亡率，但仍认为肥胖的预防和逆转可以改善RA患者的预后和生活质量。

2.2地中海饮食

地中海饮食主要是基于植物的饮食，包括大量水果，蔬菜，全谷物，鱼，橄榄油和低芥酸菜子油，以及一些红酒和少量的红肉，糖和饱和脂肪。它的有益作用可能来自多种来源，包括鱼和橄榄油中的不饱和脂肪酸，植物化学物质，奶酪和酸奶中适量的酒精和益生菌。

据报道，与传统的西方饮食相比，地中海饮食可以减少RA患者的炎症活动，改善其身体机能并增加其活力。一项英国研究表明，开始地中海饮食3个月后，RA患者的VAS和HAQ评分显着下降。经过地中海饮食6个月后，疾病活动，VAS评分和早晨僵硬的总体评估得到了显着改善。但是，美国一项关于护士健康的研究发现，地中海饮食与RA风险之间没有相关性。地中海饮食对RA人群有影响，但不能保护尚未出现该病的人吗？需要更多的研究来回答这个问题。

2.3素食

素食主义是一种饮食方式，不包括动物产品，例如肉，鸟，海鲜，无论是否食用鸡蛋，牛奶和蜂蜜。一些研究证实了素食对于RA的益处。2000年初的一项研究发现，素食主义者的好处可能来自抗氧化剂，膳食纤维和乳酸菌，它们将改变肠道菌群并在RA过程中发挥有益作用。单盲饮食干预实验的结果表明，患有中度至重度疾病活动的RA患者经过四周的低脂（少于10％）素食饮食后体重明显减轻，除以下各项外，所有临床症状指标均得到明显改善：早晨僵硬的持续时间。尽管无统计学差异，但红细胞沉降率（ESR）不变，血清CRP和RF降低。进一步的研究表明，非乳制素食，严格素食和地中海饮食对RA的改善与体重减轻无关。

2.4禁食

尽管均衡饮食在营养上很重要，但短期禁食可能有益。人们认为，禁食可以减轻RA患者的疼痛和炎症，但这种作用是暂时的，恢复常规饮食后可能会消失。据报道，禁食后再进食素食可能会对RA产生较长期的治疗作用，但类似的研究很少见，需要更多的证据。进一步的研究表明，炎症的缓解可能是由于禁食后脂肪的运动增加，肝脏中脂肪酸的代谢导致了大量的抗氧化酮体。

 2.5  无麸质饮食

无麸质饮食是指排除蛋白质麸质的饮食。对于患有与麸质相关的疾病（如乳糜泻）的人来说，这是必不可少的。许多患有腹腔疾病的人可能患有关节痛，而RA患者可能有胃肠道表现。尽管这两种疾病的特异性抗体和HLA敏感性不同，但最近综述表明，这两种疾病具有多个非HLA遗传基因座。两种疾病之间可能存在相关性。开始无麸质饮食后，乳糜泻患者的关节症状得到明显改善，但尚未确定麸质在RA中的作用。尽管有研究表明血清中针对β乳球蛋白和麦醇溶蛋白的抗体显着降低，并且血清低密度脂蛋白和氧化型低密度脂蛋白水平显着降低，但这种饮食的有效性仍需进一步证实。

2.6无奶饮食

乳制品富含蛋白质和钙等营养物质。根据通过Panush RS研究，RA患者的症状可以暂告一个从饮食中完全去除奶制品后有所缓解，同时关节肿胀和僵硬时返回乳制品进行了重新推出。仍然不建议使用完全不含乳制品的饮食来控制RA 。

饮食对类风湿关节炎的影响及相关建议

作为重要的环境因素，饮食对RA的影响是双向的。某些营养成分和饮食模式，例如omega-3 PUFA，奶酪乳杆菌，地中海饮食，素食饮食，对控制和缓解RA有好处，而高糖和高脂肪饮食，不适当的铁补充剂会对RA患者产生不良影响（表1）。由于研究方法的不足，实验对象的依从性差，研究人员关注度降低，许多营养素对RA的影响仍存在争议。仅属于RA患者的饮食建议仍然难以制定。但是临床医生可以根据现有研究为RA患者提供一些饮食指导（表1）。期望进行更准确和详细的研究来开发更有效的营养添加剂。