据说，玛丽·安托瓦内特（Marie Antoinette）的头发在斩首前一晚就完全变白了。这个故事可能是假的，但是现在头发的快速变白被普遍称为玛丽·安托瓦内特综合征。人们通常认为这是由压力引起的，这种现象也许最好用国家元首上任前后的照片来体现。但是，衰老，遗传因素和压力对变灰的相对影响尚不明确，部分原因是缺乏对该过程的机械理解。张冰等人在《自然》发表文章确认了控制压力小鼠中过早变灰的机制。
人类的头皮平均拥有100,000个毛囊，在整个人类中可以发现各种各样的发色。头发的颜色由黑色素细胞决定，这些细胞会产生吸光黑色素不同组合。黑色素细胞源自黑色素细胞干细胞（MeSC），它们位于毛囊的一部分（称为凸起）。正常的头发周期分为三个阶段：毛囊再生（生长期），变性（生长期）和休息（端生期）。黑色素细胞的生产开始于生长期初期（图1a）。随着年龄的增长，MeSC的池逐渐枯竭-因此染过头发的头发会变成“盐和胡椒”色，然后在所有毛囊中色素完全消失之后变成灰色，最后变成白色。
图1 黑色素干细胞与压力。黑色素细胞干细胞（MeSCs）位于毛囊隆起处，由交感神经系统的神经元神经支配，该神经元释放神经递质分子去甲肾上腺素。卵泡通过三个阶段循环：再生（生长期），变性（生长期）和休息（休止期）。a，在正常情况下，MeSC在生长期期间会从凸起（红色箭头）移开并分化为黑色素细胞。黑色素细胞合成色素，为再生的头发增添色彩。在生长期和休止期，它们开始死亡并迁移出适当位置（未显示）。但是，在下一个生长期，仍有大量的MeSC替代黑素细胞。b，张冰等人表明压力刺激会激活交感神经系统，增加毛囊中去甲肾上腺素的释放。去甲肾上腺素会导致MeSCs完全转化为黑色素细胞，黑色素细胞会从催化源和端粒原的生态位中迁移出来。毛囊中的MeSC减少了，这些MeSC可能已经分化为取代了这些黑色素细胞。在下一个生长期，没有任何色素细胞可以染发，它开始看起来是灰色或白色。
除了老化，有几个因素导致过早花白，包括营养不足，病症如斑秃或白癜风，和应力等。着手测试压力在小鼠变灰过程中的作用。他们在毛发生长的不同阶段将动物暴露于三种不同的压力下—疼痛，克制和心理压力模型。每个压力源导致凸起区域的MeSC耗竭，最终导致白发斑的形成。
普遍的理论认为，压力诱发的发白涉及激素（例如皮质酮）或自身免疫反应。Zhang及其同事研究了这些潜在的机制，首先是通过预防皮质酮信号传导，其次是通过对免疫系统受损的动物进行胁迫。在这两种情况下，压力后都会发生变灰，表明皮质酮和自身免疫反应均不会引起MeSC耗竭。然而，笔者发现，MeSCs表达β 2个肾上腺素能受体，其响应去甲肾上腺素-参与到应力“战斗或逃跑”反应的神经递质分子。在MeSCs中，这种受体的缺失完全阻断了由压力引起的白化。
肾上腺是循环去甲肾上腺素的主要来源。但是，令人惊讶的是，研究人员发现去除这些腺体并不能防止小鼠因压力而变灰。
去甲肾上腺素的另一个来源是交感神经系统（SNS），该神经系统在压力反应中非常活跃，并驱动战斗或逃跑反应。Zhang及其同事表明，交感神经元高度支配了隆起区域，并且使用神经毒素分子消融SNS或阻止交感神经元释放去甲肾上腺素可防止应激诱导的灰色。接下来，作者生成了可以快速激活交感神经元的小鼠，并发现在没有压力的情况下，这些小鼠中SNS的过度激活会导致变灰。总之，这些结果表明，从活动交感神经元释放的去甲肾上腺素会触发MeSC耗竭（图1b）。有趣的是，张等人。 发现一个区域变灰的倾向与其交感神经的水平相关。
交感神经活动究竟是如何导致毛囊中的MeSC耗竭的？通常，这些干细胞保持休眠状态，直到需要头发再生为止。但是，当研究人员追踪带有荧光蛋白的MeSC时，他们发现在极端压力或高水平的去甲肾上腺素暴露下，MeSC的增殖和分化明显增加。这导致黑素细胞大量迁移远离凸起，并且没有留下任何剩余的干细胞。为了进一步证实这一结果，研究人员在药理和遗传学上抑制了MeSC的增殖。当增殖被抑制时，压力对MeSC增殖，分化和迁移的影响被阻断。
张和同事的工作提出了几个问题。例如，MeSC响应压力而耗竭的机制是否与在老化过程中导致变灰的机制相同？未来在更长的时间内调节SNS活动的实验将决定是否可以减慢或加快与年龄有关的灰色。也许，在缺乏同情信号的情况下，MeSC具有无限补给的能力，这表明了一种延缓与年龄有关的贪婪的方法。
是干细胞的其他池同样易患干细胞耗竭应激反应，如果他们或使他们的利基细胞表达β 2个肾上腺素能受体？为了支持这一观点，造血干细胞和祖细胞（HSPC）会产生血液和免疫谱系，位于含有基质细胞的骨髓生境中，而SNS刺激这些细胞会导致HSPC离开其生境。或许，就像MeSCs，应力耗尽的HSPC -这可能部分解释为什么免疫功能是响应于慢性应激受损的。这种关系是否扩展到MeSC和HSPC之外，这是一个悬而未决的问题。
令人着迷的是，应力诱导的灰色可能带来什么可能的进化优势。由于白发最常与年龄相关，因此它可能与经验，领导力和信任有关。例如，成年雄性银背山地大猩猩（Gorilla beringei beringei）在完全成熟后会背上白发，可以继续领导大猩猩部队。也许承受足够压力以“赚”白发的动物在社会秩序中的地位比该个体年龄所赋予的更高。
将压力，战斗或逃跑，干细胞耗竭和过早变灰之间的点连接起来，为将来的研究开辟了一些途径。除了开发抗灰色疗法外，张及其同事的工作有望使人们更好地理解压力如何影响其他干细胞库及其生态位。
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